Major League Baseball 2K6 является виртуальным симулятором бейсбола, в котором присутствуют официальные названия команд, игроков и стадионов. Игра получила несколько новых оригинальных нововведений и улучшений, отвечающих за работу искусственного интеллекта, управления, а также реалистичности и анимации. Кроме этого в MLB 2K6 появился специальный режим, позволяющий устроить мировой чемпионат с участием различных стран и мультиплеер.