Предыстория Saints Row 4 гласит, что глава банды Святых был избран президентом Соединённых Штатов. Вскоре после этого совершенно внезапно начинается инопланетное вторжение, в ходе которого Святые попадают в некую «симуляцию» города Стилпорт. Теперь им предстоит сражаться за освобождение человечества, используя новые суперспособности, а также широкий арсенал инопланетного вооружения. Новая система развития персонажей позволит игрокам создать настоящих монстров, которые будут перепрыгивать здания, обгонять спортивные автомобили и швырять врагов в воздух при помощи телекинеза.