После событий первой игры, где герой спасает человечество, он превращается в одного из самых успешных охотников за головами. Однако спокойная жизнь быстро заканчивается: инопланетный фармацевтический конгломерат похищает его сестру Лиззи. Герой отправляется мстить и намерен уничтожить корпорацию до основания.

High on Life 2 — это всё тот же безумный шутер от первого лица, но ещё более разогнанный. Гатлианы возвращаются, и теперь с ними можно не просто болтать, а выбирать реплики в диалогах — оружие стало ещё более язвительным и разговорчивым.

Персонаж по‑прежнему носится как угорелый: двойные прыжки, рывки, скольжение, крюк‑кошка — всё на месте. Но самое вкусное — добавили скейтборд. Да, можно кататься, стрелять и решать головоломки, будто это нормальная часть жизни охотника за головами.